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A型肉毒毒素对膝骨性关节炎大鼠模型镇痛效果及机制的实验研究(下)

A型肉毒**对膝骨性关节炎大鼠模型镇痛效果及机制的实验研究(下)      


      3 讨论

KOA 是一种以关节软骨的变性、破坏、滑膜增生及骨质增生为特征的慢性全关节退行性**[1]。本病多在中年后发病,是引起中老年人关节疼痛的*常见的原因。临床主要表现为关节疼痛、肿胀、僵硬,且导致不同程度的活动受限,甚至严重影响日常生活。膝骨性关节炎临床**方法很多,口服止痛剂不能很好的达到缓解疼痛的目的,而且有不佳反应和其他**相互作用限制了其应用;关节腔内注射糖皮质**和透明质酸可以缓解疼痛,能在短期内改善症状,但其疗效及持续时间尚不稳定;关节镜清创术后有出现关节腔内再次粘连及继发滑膜炎的可能;关节置换有很高的手术风险[3]。因此急需**慢性关节炎的安全、有效的方法。

BTX-A 的药理机制是与神经肌肉接头处突触前膜的胆碱能神经末梢快速结合后,通过裂解相关蛋白[5],抑制乙酰胆碱的释放,阻断神经肌肉间的传导,减少肌肉的痉挛和收缩,因此早期广泛用于**肌肉过度活动性**,以及用于美容除皱等外科领域[6]。近年,将BTX-A 应用于偏**、带状疱疹后神**[7]、糖尿病周围神经病变[8]、腰背痛等临床研究中,均有明显的**效果。研究表明,BTX-A 不仅可以使肌肉松弛,还能缓解由肌痉挛引起的疼痛,而且BTX-A 的镇痛机制并不依赖对肌肉的松弛作用, 当肌张力恢复正常后,它的镇痛作用仍然很明显[9],可见BTX-A 对由肌痉挛或非肌痉挛引起的疼痛均有效果。表明肉毒**的镇痛作用尚存在其他的机制。Weigand  H[10—11]等在猫模型中用125I 标记的肉毒**行肌肉注射,注射后48h 镇痛效果出现,且同时在猫背根神经节及脊髓中发现了标记的肉毒**。说明肉毒**的作用与背根神经节和脊髓密切相关,而背根神经节是疼痛信号传导的**级神经元, 钠离子通道Nav l.8 特异性表达在脊神经节,在炎症性和神经病理性疼痛形成中起到有重要作用[12]。本研究拟通过观察BTX-A 是否能对骨性关节炎疼痛模型动物产生镇痛作用,并进一步探究BTX-A 对疼痛行为学、热痛阈、背根脊神经神经元中Nav1.8 蛋白表达的影响,以便了解BTX-A 在实验研究中**疼痛的效果和作用机制。

在大鼠右膝关节腔内注射4%木瓜蛋白酶溶液后,其导致的炎症改变一般发生于5 天左右,主要表现为关节肿痛及活动受限,行走拖后腿等不协调步态。模型成功后节腔内注射BTX- A 及注射用水(WFI),从自发疼痛步态分析可见,与WFI 组相比, BTX-A 组的大鼠自发疼痛行为改善明显,随着注射后时间延长(≤5 天),自发疼痛步态改善越明显。从热痛阈测定结果可分析到,模型组大鼠第1 天给予BTX-A 注射后24h 大鼠的热痛阈值即明显上升,且随时间的延长其缓解疼痛效果逐渐明显,一直可持续到注射后第 5 天且BTX- A 组热痛阈明显高于WFI 组。说明BTX-A 的确对关节炎有镇痛作用。

研究显示注射BTX-A1 天后即可缓解疼痛,表明其镇痛作用机制可能存在更多解释。研究显示当外周收到伤害感受后,初级感觉传入神经元可产生异常的自发电活动,这种异位冲动的产生可能在病理性疼痛形成中起至关重要的作用[13—14],而Matak 等[15]研究发现外周足部应用少量的BTX-A 后,可经坐骨神经传导至脊髓,因此推测BTX-A 可能通过影响感觉传入的异常兴奋而产生镇痛作用。DRG 神经元是感觉信号传导的**级神经元,在痛觉感知和传导过程中起着重要的作用。电压门控钠离子通道Nav1.8 和 Nav1.9 特异性表达在脊神经节,其中Nav1.8 主要介导产生动作电位上升支的80%的内向电流,激活其动作电位使痛觉上传[16]。在本实验中, 通过**组织化学法检测到BTX-A 干预后脊神经节Navl.8 蛋白表达量下降。因此推测,BTX-A 可能通过影响 Nav1.8 蛋白的表达,减少神经递质的释放,减少外周敏化,间接地减少**致敏从而起到镇痛作用。本实验为BTX-A 在关节炎的疼痛**提供了实验依据。

       4 结论

①在右膝骨性关节炎模型中,予关节腔注射BTX-A,可改善其自发疼痛步态,在不同时间点(术后1 天、3 天、5 天)均有类似的镇痛效果,且随着注射后时间延长(≤5 天),自发疼痛步态改善愈明显。② 给予BTX-A 注射后,模型组大鼠24h 后热痛阈值即明显上升,且随时间的延长其缓解疼痛效果逐渐明显,说明BTX-A 可缓解疼痛,提高热痛阈值。③在大鼠骨性关节炎模型中,通过关节腔内注射 BTX- A,可见脊神经节中钠离子通道Nav  1.8 表达下降,可能通过抑制DRG 神经元中原本表达上调的Nav1.8 蛋白,减少**致敏,减轻关节疼痛,提高痛阈,从而起到镇痛作用。